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Que font nos animaux de compagnie pendant notre absence ? Ils se réunissent pour échanger les derniers potins, s'abandonner à leurs gourmandises préférées ou organiser des fêtes gigantesques. Mais Max, un Jack Russell ultra gâté par sa maîtresse Katie, voit son petit monde bouleversé lorsque cette dernière ramène à la maison Duke, un gros bâtard mal léché. Ce duo mal assorti va alors devoir mettre ses susceptibilités de côté pour s'unir face à l'adversité des rues de New York et rejoindre leur appartement avant le retour de Katie pour le diner.

Ayant abandonné la super-criminalité et mis de côté ses activités funestes pour se consacrer à la paternité et élever Margo, Edith et Agnès, Gru, et avec lui, le professeur Néfario et les Minions, doivent se trouver de nouvelles occupations. Alors qu'il commence à peine à s'adapter à sa nouvelle vie tranquille de père de famille, une organisation ultrasecrète, menant une lutte acharnée contre le Mal à l'échelle planétaire, vient frapper à sa porte. Soudain, c'est à Gru, et à sa nouvelle coéquipière Lucy, que revient la responsabilité de résoudre une série de méfaits spectaculaires. Après tout, qui mieux que l'ex plus méchant de tous les temps, pourrait attraper celui qui rivalise pour lui voler la place qu'il occupait encore récemment.

Dans un charmant quartier résidentiel se dresse une bâtisse noire qui abrite Gru, un méchant vilain, entouré d’une myriade de sous-fifres et armé jusqu’aux dents, qui complote le plus gros casse de tous les temps : voler la luneà Gru affectionne toutes sortes de sales joujoux. Il possède une multitude de véhicules de combat aérien et terrestre et un arsenal de rayons immobilisants et rétrécissants avec lesquels il anéantit tous ceux qui osent lui barrer la routeà jusqu’au jour où il tombe nez à nez avec trois petites orphelines qui voient en lui quelqu’un de tout à fait différent : un papa. Le plus grand vilain de tous les temps se retrouve confronté à sa plus dure épreuve : trois fillettes prénommées Margo, Edith et Agnesà