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Diane Forest, la seule botaniste au monde à bien connaître les marsupilamis, part protéger le plus vieux cactus du monde : El Viejo Milagroso. Le souci pour ce " vieux miraculeux " qui est censé exaucer les voeux, c'est que juste à côté, en plein milieu du désert, a poussé une ville faite de casinos et de machistes : Bingo. Détestables à tous niveaux, ils prennent en grippe Diane dès son arrivée en ces terres misogynes.
Et lorsque la police se rend compte qu'une petite marsupilamie a fait le voyage avec elle, son périple tourne au drame... Détenue en garde à vue puis emprisonnée dans une prison haute sécurité pour femmes (où elles n'ont pour distraction que le matériel ménager que mettent à disposition les gardiens...), elle réussira à s'évader et tentera de retrouver Bibi avant qu'il ne lui arrive malheur dans El Radiator del Diablo, ce terrible désert.
Mais de l'autre côté de la Palombie, la mère marsupilamie semble se douter de quelque chose...

Rosannah Roquette est à la recherche de son cinquième mari, Crésus Gumpeller, qui croit si fort à la fin du monde. Pour le retrouver, elle fait affaire avec Bring M. Backalive et le capitaine Bonbonera, qui ont capturé deux marsupilamis pour le vieux Crésus. Mais le Marsupilami voyant que sa douce a été enlevée, part à la recherche de cette dernière...

Le reporter Dan Geraldo découvre en Palombie que le mythique Marsupilami existe vraiment. Il se lance à sa recherche accompagné de son guide Pablito.